ИСТИНА

Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШMT) – распространенная наследственная моторно-сенсорная полиневропатия. Витамины В1 и В3 - предшественники ключевых коферментов - эффективны в лечении невропатологий. Цель работы - оценить их потенциал в лечении ШМТ2К при мутациях GDAP1. У пациентки 16-ти лет обнаружена ШMT2K с гетерозиготными мутациями GDAP1: не описанной ранее Ala175Pro (от матери) и известной Leu239Phe (от отца), снижающей стабильность белка. Изучали действие перорального приема тиамина (100мг) в течение 216 дней, с 91 по 183 день дополненного пероральным приемом никотинамидрибозида (НР, 100 мг), а со 184 дня – никотинамидмононуклеотида (НМН, 500 мг). Динамометрию силы сгибателей пальцев кистей рук сопоставляли с параметрами взятой натощак в пробирку с гепарином венозной крови: концентрациями окисленного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) и тиаминдифосфата (ТДФ), активностью транскетолазы (ТК), экспрессией α субъединицы пируватдегидрогеназы (ПДГА) и ее фосфорилированной формы. Для сравнения использовали анализ близких по возрасту здоровых женщин и пациенток ШМТ из опубликованного исследования. Не описанная ранее мутация с523G>C (Ala175Pro) локализована в высокомобильном участке наиболее консервативной в структуре GDAP1 α-петли между двумя доменами белка. Фиксированная конформация пептидной связи пролинового остатка ограничивает существенную для связывания лигандов подвижность α-петли, что должно вызывать дисфункцию белка. Дефекты GDAP1 с обоих аллелей объясняют выраженность патологии у пациентки при отсутствии таковой у родителей. Параметры тиаминового статуса у пациентки существенно не отличались от близких по возрасту контролей или других пациенток с ШМТ. Экспрессия, но не фосфорилирование ПДГА при мутациях GDAP1 была выше, чем у групп сравнения. Результаты указывают на регуляцию ПДГА крови при дисфункции GDAP1, что наблюдали и при нокауте GDAP1 в клетках нейробластомы. ТДФ в крови и сила сгибателей пациентки повышались при ежедневном приеме тиамина, а снижение дозы тиамина понижало оба параметра. Рост ТК при приеме тиамина коррелировал со снижением НАД+, возможно, из-за роста НАД(Ф)Н крови при активации ТК. НР (100мг) и НМН (500мг) повышали НАД+ в крови. Таким образом, у пациентки с ШМТ2К наблюдали рост экспрессии ПДГА по сравнению с контролем и ШМТ других типов. Тиамин улучшил мышечную силу, а предшественники НАД повысили НАД+ в крови пациентки с ШMT2K.