|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ФИЦ ПХФ и МХ РАН |
||
Синтез 2,7-диазаспиро[4.5]декан-6,8-дионакурсовая работа (Специалист)
- Научные руководители: Куркин Александр Витальевич, Манасова Екатерина Владимировна
- Автор: Попова Полина Анатольевна
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Кафедра: Кафедра медицинской химии и тонкого органического синтеза
- Год защиты: 2025
- Курс: 3
- Аннотация: С 1990-х годов концепция создания мишень-направленных (таргетных) лекарств набирает популярность и признание. За последние несколько десятилетий были достигнуты успехи в таргетной терапии рака. В отличие от обычных химиотерапевтических средств, которые подавляют активность в том числе и нормальных клеток, вызывая нежелательные побочные эффекты из-за своей токсичности, таргетные методы лечения рака используют систему самой клетки - протеасому, направляя её на нужный белок (POI). Благодаря развитию медицинской химии на сегодняшний день существуют десятки таргетных лекарств, а сотни проходят испытания. В подавляющем большинстве случаев мишенями лекарств служат белки с ферментативными (энзиматическими) свойствами: протеинкиназы, ферменты эпигенетических меток и др. Более трудная задача — инактивация белков, не имеющих ферментативных функций. Для решения этой задачи предложена перспективная технология PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera): создание низкомолекулярной бифункциональной структуры, аффинной к выбранной мишени и взаимодействующей с убиквитинлигазой. Такой конъюгат обеспечивает транспорт супрамолекулярного комплекса в протеасому и гидролиз белка. Действие технологии PROTAC основано на механизме управления убиквитинированием белков в целях регуляции клеточных процессов. Молекулы PROTAC — химерные низкомолекулярные химические соединения, связывающиеся с белком-мишенью для мечения его убиквитином и последующего протеасомного расщепления. Молекулы состоят из лиганда для белка-мишени (protein of interest (POI)), лиганда, взаимодействующего с E3 лигазой, а также линкера (обычно короткий алкильный фрагмент). Разнообразие Е3 лигаз (более 600 у человека) позволяет усилить селективность молекулы, а разнообразие линкеров – ее эффективность [1] . Технология PROTAC положила начало развитию принципа целевой деградации белка (ЦДБ, англ. TDP). Сейчас эта технология быстро развивается, так как имеет ряд преимуществ перед традиционными фармакологически активными соединениями: Во-первых, в отличие от ингибиторов ферментов, молекулы PROTAC вызывают разрушение и удаление белка из клетки, а не занимают его каталитический или иной сайты. Это свойство существенно для преодоления лекарственной устойчивости, а низкая молекулярная масса позволяет нацеливать молекулы PRОTAC на внутриклеточные белки, в отличие от антител. 4 Во-вторых, терапия традиционными низкомолекулярными ингибиторами основана на взаимодействии с активным центром белка-мишени, что ограничивает применение ингибиторов к тем белкам, которые не обладают ферментативной активностью. Молекула PROTAC же вызывает протеолиз самой мишени, поэтому устраняется как ферментативная, так и неферментативная функции. В-третьих, молекула PROTAC действует как катализатор, в отличие от других лекарств, и не требует высоких концентраций, что снижает ряд нежелательных эффектов. Целью курсовой работы является синтез 2,7-диазаспиро[4.5]декан-6,8-диона – спироциклического CRBN E3 лигазного лиганда. Этот лиганд можно в перспективе использовать для синтеза PROTAC-молекул, “молекулярных клеев» для деградации белковых мишеней. Представляет интерес также выявление тератогенных свойств подобных молекул и сравнение с тератогенными свойствами молекул-деструкторов на основе других CRBN E3 лигазных лигандов.
- Добавил в систему: Куркин Александр Витальевич