ИСТИНА

Теоретическая значимость диссертационной работы заключается в том, что проанализирована существующая взаимосвязь определенных биохимических каскадов, вовлечённых в ранние этапы патогенеза нейродегенеративных и онкологических заболеваний и регулирующих, в частности, процессы, связанные с окислительным стрессом, аберрантным функционированием митохондрий и некоторыми аспектами эпигенетической регуляции; развитие данной гипотезы позволяет рационализировать поиск и отбор перспективных потенциальных лекарственных кандидатов среди большого числа молекулярных объектов различной химической структуры; раскрыта роль структурных модификаций молекул (в частности, изменения структуры молекулярных скаффолдов, комбинирования фармакофорных фрагментов, варьирования длины линкерной части, снижения конформационной подвижности путем циклизации) в проявлении спектра биологического действия соединений; применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс современных, в том числе высокотехнологичных, методов in silico, in vitro, in vivo и ex vivo анализа, микроскопии, цитогенетики, статистики и др. Более того, в ходе работы была разработана и экспериментально апробирована система биологического тестирования, учитывающая фундаментальную взаимосвязь биохимических механизмов патогенеза нейродегенеративных и онкологических заболеваний, что позволяет в максимальной степени раскрыть терапевтический потенциал тестируемых объектов, повысить эффективность отбора нейропротекторных и противоопухолевых лекарственных кандидатов и минимизировать потерю перспективных веществ. Создана уникальная аннотированная база, содержащая комплексное описание физико-химических и иных расчетных свойств молекулярных объектов и их разностороннюю биологическую активность, что позволяет прогнозировать структурно-функциональные закономерности влияния молекулярных объектов на биохимические каскады и получать информацию, необходимую для дальнейшей направленной химической модификации соединений с целью улучшения фармакологических характеристик. Показано наличие эффективных нейропротекторных и противоопухолевых агентов среди соединений различных хемотипов: гидроксамовых кислот и производных ряда природных молекулярных скаффолдов, которые выступают в качестве перспективных лекарственных кандидатов для дальнейшей доклинической и клинической разработки.