ИСТИНА

Полногеномная информация об индивидуальных вариантах человека имеет важное значение для ранней диагностики заболеваний и подбора персонализированной терапии. Практическое использование индивидуального генома ограничено уже не столько стоимостью лабораторной работы, сколько доступностью и достоверностью вычислительных методов для аннотации эффектов и приоритезации индивидуальных однонуклеотидных вариантов. Для аннотации замен в белок-кодирующих районах существуют общепринятые и хорошо себя зарекомендовавшие подходы, но инструменты для анализа нуклеотидных замен в некодирующих областях генов, на которые приходится порядка 90% клинически значимых мутаций, требуют активного развития и новых решений. Целью данной работы стала разработка эффективного вычислительного метода для оценки эффектов регуляторных замен через предсказание активности регуляторных районов генома на основе данных современных высокопроизводительных омиксных методов. В работе был предложена и протестирована нейросетевая модель LegNet, построенная на основе современной полносверточной нейросетевой архитектуры. И по авторским оценкам, и по результатам независимого международного соревнования, в задаче предсказания активности регуляторных последовательностей дрожжей, измеренных в ходе массового параллельного репортерного эксперимента, модель LegNet превзошла альтернативные решения. Следующим шагом стала успешная адаптация LegNet для работы с регуляторными последовательностями человека и данным соответствующих репортерных экспериментов. В результате, LegNet был успешно применен для предсказания эффектов однонуклеотидных регуляторных вариантов, в частности, аллель-специфичной доступности хроматина и аллель-специфичного связывания факторов транскрипции . В работе удалось показать, что предсказания модели биологически интерпретируемы и модель способна учитывать сложные нелинейные эффекты взаимодействия различных транскрипционных факторов. Наконец, адаптация LegNet на основе метода "холодной диффузии" позволила разработать методологию дизайна промоторных последовательностей, обеспечивающих заданную экспрессию целевого гена.