ИСТИНА

С помощью поляризационной флуориметрии впервые будет проведено комплексное исследование влияния точечных мутаций в альфа- и бета-тропомиозине, связанных с гипертрофической и делятационной кардиомиопатиями, на молекулярные механизмы регуляции тропомиозином актин-миозинового взаимодействия в цикле гидролиза АТФ. Планируется получить приоритетные данные о влиянии Asp175Asn, Glu180Gly, Glu40Lys и Glu54Lys мутаций альфа-тропомиозина и Gly126Ala, Gly126Arg, Glu117Lys и Gln147Pro мутаций бета-тропомиозина на подвижность и пространственную организацию мономеров актина и актинового субдомена-1 в тонких нитях; моторного домена миозина; С и N-концевых областей мутантного тропомиозина в цикле гидролиза АТФ. Предполагается дать ответ на вопрос о том, какое влияние оказывают точечные мутации тропомиозина на структурное состояние актина, миозина и тропомиозина на различных стадиях АТФазного цикла и какие изменения характера этого взаимодействия могут привести к дисфункции сердечных мышц при гипертрофической и делятационной кардиомиопатиях.

Получены приоритетные данные о влиянии Asp175Asn, Glu180Gly и Glu40Lys мутаций в сердечном a-тропомиозине человека на формирование различных интермедиальных состояний актомиозина в АТФазном цикле. Показано, что альфа-тропомиозин дикого типа, смещаясь или "перекатываясь" по поверхности тонкой нити от периферии к центру, увеличивает область стереоспецифических и гидрофобных взаимодействий между миозином и актином и таким способом активирует формирование существенных для генерации силы сильных форм связывания миозина с актином. Оказалось, что связанная с гипертрофической кардиомиопатией Glu180Gly мутация а-тропомиозина, вызывает ещё большее смещение тропомиозиных тяжей в " открытую" позицию, по сравнению с диким типом тропомиозина; это приводит к увеличению формирования сильных форм связывания актомиозина в АТФазном цикле, что, по-видимому, является одной из причин дисфункции сердечной мускулатуры при гипертрофической кардиомиопатии. Glu40Lys мутация тропомиозина, связанная с дилятационной кардиомиопатией, наоборот вызывает смещение тропомиозиных тяжей к периферии тонкой нити в "закрытую" позицию. Такие изменения конформации тропомиозина ингибируют формирование сильной формы связывания актомиозина в АТФазном цикле, что, по-видимому, вызывает уменьшение эффективности работы поперечных миозиновых мостиков при дилятационной кардиомиопатии.