ИСТИНА

Проект направлен на синтез функционализированных производных циклических полиаминов и их комплексов с металлами и исследование данных объектов в качестве ингибиторов различных протеинтирозинфосфатаз, в том числе РТР1В, как перспективной терапевтической мишени для лечения диабета 2 типа, рака и ожирения. Нами впервые предлагается использовать макроциклические полиамины в качестве платформы для конструирования ингибиторов фосфатаз. Первоначально будет осуществлен синтез N,N’-ди- и N,N’,N”-тризамещенных циклена (1,4,7,10-тетраазациклододекана) и циклама (1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана), содержащих в своем составе арил- и гетероарилметильные заместители, заместители со сложноэфирными группами, также планируется синтез N-замещенных “cross-bridged” цикленов с целью их дальнейшей моно- и дифункционализации производными фосфоновых кислот. Далее будут разработаны новые препаративные методы функционализации указанных циклических полиаминов: функционализированные моно- и дифосфоновые кислоты предполагается получать с использованием фосфонилзамещенных алкилирующих и ацилирующих реагентов, производные макроциклов, содержащие метиленбисфосфонатный фрагмент, будут получены по реакции Михаэля с использованием этенилиденбисфосфоната, также планируется исследование присодинения по Михаэлю ди- и тризамещенных тетраазамакроциклов к эфиру этилиденфосфонкарбоновой кислоты. Будут проведены исследования координационных свойств полученных в данном проекте производных тетраазамакроциклов с солями цинка. Далее синтезированные производные макроциклических структур – миметики фосфотирозина – будут исследованы в качестве возможных ингибиторов некоторых протеинтирозинфосфатаз. В качестве мишеней предполагается использовать следующие ферменты: РТР1В, РТРβ, РТР-LAR, TC-PTP, CD-45. Планируется оценка селективности действия возможных ингибиторов. Для сравнения могут быть также привлечены неспецифические щелочные и кислые фосфатазы, нуклеотидпирофосфатазы и некоторые другие ферменты.

В 2013 г. получены следующие важнейшие результаты. Осуществлен синтез транс-дизамещенных циклена и циклама, содержащих следующие заместители: бензил, 2-нафтилметил, 2-пиридинил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, (4-бромнафт-1-ил)метил. Получены N,N’,N”,N’”-тетразамещенные циклены и цикламы, содержащие два бензильных и два бромбензильных заместителя, два бромбензильных и два трет-бутоксикарбонильных заместителя. Синтезированы N,N’,N”-три(трет-бутоксикарбонил)производные циклена и циклама, начата разработка методов получения тризамещенных циклена и циклама, содержащих по два (бром)бензильных и одному трет-бутоксикарбонильному заместителю. На основе незамещенных 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана (циклама), 1,4,8,12-тетраазациклопентадекана, диаза-18-краун-6 эфира, а также транс-дибензилциклама и транс-ди(п-бифенилметил)циклама трехстадийными синтезами получены производные, содержащие по четыре или по два остатка дифторметилфосфоновой кислоты, присоединенной к макроциклической платформе через бензильные спейсеры. Реакциями палладий-катализируемого аминирования транс-ди(бромбензил)- и транс-ди(бромнафтилметил)замещенных циклена и циклама линейными оксадиаминами синтезированы разнообразные макробициклические соединения, содержащие центральные фрагменты ди- и тетразамещенных тетраазамкроциклов. Начаты исследования по синтезу кросс-сочлененных циклена и циклама и макрополициклических соединений на их основе с помощью палладий-катализируемых реакций макроциклизации. Осуществлен докинг 11 производных тетраазамакроциклов в кристаллическую структуру протеинтирозинфосфатазы 1В (РТР 1В); с использованием двух взаимодополняющих методов – минимизации G (энергии Гиббса комплексообразования) и максимальных значений pKi (показатель константы диссоциации комплекса) предложены структуры, наиболее перспективные для ингибирования РТР 1В. Осуществлено исследование ингибирования 5 ферментов: РТР 1В, ТС-РТР, CD45, SHP-2, PTP с использованием 7 синтезированных лигандов, отличающихся строением центральной макроциклической платформы и количеством дифторметилфосфонатных фрагментов. Минимальное значение IC50 (0.74 мкМ) и наилучшая селективность по отношению к интересующему ферменту РТР 1В выявлена у N,N’,N”,N’”-тетракис(дифторметилфосфон)производного циклама.