DNA polymerase ε and δ variants drive mutagenesis in polypurine tracts in human tumors

Ostroverkhova, D.; Tyryshkin, K.; Beach, A.K.; Moore, E.A.; Masoudi-Sobhanzadeh, Y.; Barbari, S.R.; Rogozin, I.B.; Shaitan, K.V.; Panchenko, A.R.; Shcherbakova, P.V.

Статья опубликована в высокорейтинговом журнале

Информация о цитировании статьи получена из Scopus
Статья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
Дата последнего поиска статьи во внешних источниках: 30 января 2024 г.

Авторы: Ostroverkhova Daria, Tyryshkin Kathrin, Beach Annette K., Moore Elizabeth A., Masoudi-Sobhanzadeh Yosef, Barbari Stephanie R., Rogozin Igor B., Shaitan Konstantin V., Panchenko Anna R., Shcherbakova Polina V.
Журнал: Cell reports
Том: 43
Номер: 1
Год издания: 2024
Издательство: Cell Press
Местоположение издательства: United States
Номер статьи: 113655
DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113655
Аннотация: Alterations in the exonuclease domain of DNA polymerase ε cause ultramutated cancers. These cancers accumulate AGA>ATA transversions; however, their genomic features beyond the trinucleotide motifs are obscure. We analyze the extended DNA context of ultramutation using whole-exome sequencing data from 524 endometrial and 395 colorectal tumors. We find that G>T transversions in POLE-mutant tumors predominantly affect sequences containing at least six consecutive purines, with a striking preference for certain positions within polypurine tracts. Using this signature, we develop a machine-learning classifier to identify tumors with hitherto unknown POLE drivers and validate two drivers, POLE-E978G and POLE-S461L, by functional assays in yeast. Unlike other pathogenic variants, the E978G substitution affects the polymerase domain of Pol ε.We further show that tumors with POLD1 drivers share the extended signature of POLE ultramutation. These findings expand the understanding of ultramutation mechanisms and highlight peculiar mutagenic properties of polypurine tracts in the human genome.
Добавил в систему: Шайтан Константин Вольдемарович

	ИСТИНА	Войти в систему Регистрация
	ИСТИНА ФИЦ ПХФ и МХ РАН
	Главная Поиск Статистика О проекте Помощь

ИСТИНА

ИСТИНА ФИЦ ПХФ и МХ РАН

DNA polymerase ε and δ variants drive mutagenesis in polypurine tracts in human tumorsстатья Исследовательская статья

Прикрепленные файлы